@pe26 en @nielsjeb
- Deze fase 1 trial is uitsluitend gericht op een studie van de farmacokinetiek van filgotinib en zijn actieve metaboliet, er wordt niet gekeken naar klinische werkzaamheid of naar dosisoptimalisatie voor deze patiënten met leverfunctiestoornissen. In het kader van dit onderzoek zijn zij echter ‘quasi-gezonde’ vrijwilligers. Zij lijden niet aan reumatoïde artritis, maar aan een leverafwijking. Hun verminderde metabole capaciteit is het criterium voor clustering in 3 groepen: licht verlaagd, matig verlaagd en sterk verlaagd c.q. afwezig. Daarnaast is er een controle groep met een normale leverfunctie. Op individueel niveau wordt er gematched.
- De patiëntengroepen met leverfunctiestoornissen zijn – ingeval van RA als co-morbiditeit optreedt - nimmer expliciet uitgesloten van de trials met filgotinib. De veiligheidsstudie op zich kan er dus niet opgericht zijn om deze categorie patiënten alsnog te includeren. Zou dat overigens wel het geval zijn, dan zijn er nog meer groepen die daarvoor in aanmerking zouden moeten komen zoals de categorie RA-patiënten met nierfalen. Die vertonen ook een afwijkende distributie en uitscheiding van het originele molecuul en zijn metaboliet.
- Een speciaal PK-onderzoek bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan zeker gericht zijn op het vinden van een optimale dosis. Maar dat is eigenlijk alleen aan de orde als de therapeutische breedte van het te onderzoeken molecuul erg gering is. Een andere overweging kan zijn een hoge plasmaconcentratie van de actieve metaboliet. Bij filgotinib is daar geen sprake van.
- Alsnog een fase 1 onderzoek uitvoeren terwijl de verschillende fase 3 onderzoeken al vergevorderd zijn, is opvallend. Is het gebeurd op suggestie van de FDA, is Gilead zelf tot het inzicht gekomen dat het verstandig is extra gegevens over de metaboliet te verzamelen?
- Zeker is dat het nieuwe fase 1 onderzoek additionele informatie oplevert omtrent het farmacokinetisch profiel van de metaboliet. Zoals gezegd, zullen patiënten met de meest ernstige leverstoornis filgotinib wellicht in het geheel niet metaboliseren. Daardoor ontstaat een goede, extra vergelijkingsbasis.
- Door een eenmalige dosis filgotinib (100 mg) te geven aan cohorten met milde, gematigde of ernstige leverstoornis zijn de plasmaconcentraties van beide moleculen of alleen filgotinib in de tijd te volgen tot aan het moment van volledige excretie (uiterlijk 120 uur na toediening).
Maar waarom wordt deze veiligheids/PK-studie nu gedaan? Ik kan er alleen maar na gissen. Mogelijk wordt het alleen maar gedaan om de registratiedossiers voor RA/CD/UC fraai te completeren. Dat hoop ik althans.
Mocht mijn analyse niet kloppen, dan hoor ik dat graag.