AMT Holding « Terug naar discussie overzicht

Therapeutic Promise of RNAi

5 Posts

Omlaag ↓

[verwijderd] 23 mei 2011 07:07

AMT Research Demonstrates AAV Delivery May Be Key Success Factor for Therapeutic Promise of RNAi
May 23, 2011
Amsterdam Molecular Therapeutics (Euronext: AMT), a leader in the field of human gene therapy, announced today the results from studies exploring the role of adeno-associated viral (AAV) vectors for the efficient delivery of short and micro RNA to inhibit disease by RNA interference. Data related to the future development of an RNAi gene therapy for hypercholesterolemia and Huntington’s disease were presented at the recent American Society of Gene and Cell Therapy 14th Annual Meeting in Seattle, USA.

“Our results demonstrate a robust long-term knock-down of ApoB by AAV-delivered miApoB in murine liver, thus providing an excellent candidate for the development of RNAi-based gene therapy,” stated Dr Harald Petry, Head of Research at AMT. “RNAi-based therapeutic strategies are considered highly promising in the industry, but thus far, effective delivery has been elusive. Our research has value in several therapeutic areas, such as hypercholesterolemia and associated cardiovascular disease. In addition, in Huntington’s disease, progress is being made quickly through in vivo studies and we anticipate proof of concept data in animal models by the end of 2011 for this indication.”

Hypercholesterolemia
Apolipoprotein B (ApoB) is a primary component of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Serum levels of LDL-C are considered to be proportionate to the risk of atherosclerotic vascular disease. AMT has conducted proof-of-concept studies in vivo, with AAV delivery of both short-hairpin RNA (AAV-shApoB) and microRNA (AAV-miApoB) to decrease ApoB gene expression, thereby successfully reducing cholesterol levels in serum.

AMT initially developed and screened 19 shRNAs targeting conserved sequences in human, mouse, and macaque ApoB mRNAs (shApoB) and subsequently narrowed the focus to one candidate, shApoB10, for in vivo inhibition studies. To compare the intrinsic inhibitory properties and long-term efficacy of shRNA and miRNA, we expressed shApoB10 from a miRNA scaffold (miApoB) using the liver-specific LP1 promoter. Self-complementary adeno-associated virus vector of serotype 8 (scAAV8) was used for long-term transduction of murine liver with shApoB and miApoB.

In a comparative study, ApoB expression was significantly decreased in murine livers transduced with AAV-shApoB and AAV-miApoB. Expression of the AAV-shApoB and AAV-miApoB resulted in 90% ApoB protein knock-down, associated with 80% cholesterol decrease in murine plasma for the first 6 weeks. However, after 6 weeks the inhibitory effect of AAV-shApoB started to wear off, while AAV-miApoB retained a more stable inhibitory profile. At 27 weeks post-injection, ApoB and plasma cholesterol were still decreased to 50% from baseline. Ongoing research at AMT aims to determine the mechanism underlying the differences seen between long-term AAV-shApoB and AAV-miApoB efficacy in murine livers using different AAV doses. The longer-term inhibitory effect of AAV-miApoB could be due to its lower toxicity and off-target properties compared to AAV-shApoB because expression of miApoB is specifically limited to hepatocytes.

Huntington’s disease (HD)
One particularly promising focus of AMT in the development of artificial and cellular miRNAs targets several genes involved in HD, a rare and incurable neurodegenerative disease caused by poly-CAG expansions in the Huntington (Htt) gene. Initial studies have focused on optimizing the inhibitory RNA molecules to achieve highest allele specificity and efficacy against the mutant Htt gene. If the preliminary results are borne out by the proof of concept data, the HD program would constitute an excellent program for a co-development agreement.

About Amsterdam Molecular Therapeutics
AMT is a world leader in the development of human gene based therapies. The company’s lead product Glybera®, a gene therapy for lipoprotein lipase deficiency (LPLD), is currently under review by the European Medicines Agency (EMA). If approved, Glybera will be the first gene therapy product to be marketed in Europe. AMT also has a product pipeline of several gene therapy products in development for hemophilia B, Duchenne muscular dystrophy, acute intermittent porphyria, Parkinson’s disease, and SanfillipoB. Using adeno-associated viral (AAV) derived vectors as the delivery vehicle of choice for therapeutic genes, the company has been able to design and validate probably the world’s first stable and scalable AAV manufacturing platform. This proprietary platform can be applied to a large number of rare (orphan) diseases caused by one faulty gene and allows AMT to pursue its strategy of focusing on this sector of the industry. AMT was founded in 1998 and is based in Amsterdam. Further information can be found at www.amtbiopharma.com.

For further enquiries:
Jörn Aldag
CEO
AMT
Tel : +31 20 566 7394
j.aldag@amtbiopharma.com

Mike Sinclair
Partner
Halsin Partners
Tel : +44 20 7318 2955
msinclair@halsin.com

Certain statements in this press release are “forward-looking statements” including those that refer to management's plans and expectations for future operations, prospects and financial condition. Words such as “strategy,” “expects,” “plans,” “anticipates,” “believes,” “will,” “continues,” “estimates,” “intends,” “projects,” “goals,” “targets” and other words of similar meaning are intended to identify such forward-looking statements. Such statements are based on the current expectations of the management of AMT only. Undue reliance should not be placed on these statements because, by their nature, they are subject to known and unknown risks and can be affected by factors that are beyond the control of AMT. Actual results could differ materially from current expectations due to a number of factors and uncertainties affecting AMT’s business. AMT expressly disclaims any intent or obligation to update any forward-looking statements herein except as required by law.

AMT RNAi Data ASGCT 2011
AMT RNAi Data ASGCT 2011 NL

May 20, 2011

[verwijderd] 23 mei 2011 07:45

www.amtbiopharma.com/uploads/amt-rnai...

Onderzoek van Amsterdam Molecular Therapeutics toont aan dat AAVaflevering
de belangrijkste succesfactor kan zijn voor de therapeutische
belofte van RNAi
RNAi-gegevens voor hypercholesterolemie gepresenteerd tijdens jaarlijkse
bijeenkomst ASGCT
Amsterdam, Nederland – 23 mei 2011 – Amsterdam Molecular Therapeutics (Euronext: AMT), een
vooraanstaand bedrijf op het gebied van menselijke gentherapie kondigde vandaag de resultaten aan van
studies die de rol van adeno-geassocieerde virale (AAV) vectoren onderzoeken voor het doeltreffend afleveren
van korte en micro RNA om ziektes door toepassing van RNA te remmen. Gegevens met betrekking tot de
toekomstige ontwikkeling van een RNAi-gentherapie voor hypercholesterolemie en de ziekte van Huntington
werden gepresenteerd tijdens de onlangs gehouden 14e jaarlijkse bijeenkomst in Seattle, V.S., van de American
Society of Gene and Cell Therapy.
“Onze resultaten vertonen een robuuste afbraak op de lange termijn van ApoB door AAV-afgeleverde miApoB in
de lever van muizen en bieden dus een uitstekend perspectief voor de ontwikkeling van RNAi-gebaseerde
gentherapie,” verklaarde Dr Harald Petry, hoofd van de onderzoeksafdeling van AMT. “RNAi-gebaseerde
therapeutische strategieën worden beschouwd als zeer veelbelovend binnen de industrie, maar tot dusverre was
doeltreffende aflevering problematisch. Ons onderzoek is van belang voor verscheidene therapeutische
gebieden, zoals hypercholesterolemie en verwante cardiovasculaire aandoeningen. Bovendien wordt met in vivo
studies snelle vooruitgang geboekt in de ziekte van Huntington en wij verwachten eind 2011 de proof-ofconceptgegevens
in diermodellen voor deze indicatie.”
Hypercholesterolemie
Apolipoproteïne B (ApoB) is een hoofdcomponent van lage-dichtheid-lipoproteïne cholesterol (LDL-C). LDL-C
serumniveaus hebben een direct verband met het risico op artherosclerotische vasculaire aandoeningen. AMT
heeft in vivo proof-of-conceptstudies uitgevoerd met AAV-aflevering van zowel korte haarspeld RNA (AAVshApoB)
als microRNA (AAV-miApoB) om ApoB genexpressie te verminderen, waardoor de cholesterolniveaus
in het serum met succes teruggebracht worden.
AMT ontwikkelde en testte in eerste instantie 19 shRNAs gericht op geconserveerde sequenties in ApoB mRNAs
(shApoB) in mensen, muizen en makaken. Vervolgens werd de concentratie gericht op één kandidaat,
shApoB10, voor in vivo onderzoek naar de remmende werking hiervan. Om de intrinsieke remmende
eigenschappen en doeltreffendheid op lange termijn van shRNA en miRNA te vergelijken, brachten wij
shApoB10 tot expressie uit een miRNA scaffold (miApoB) met gebruik van de leverspecifieke LP1 promotor. Een
zelfcomplementaire adeno-geassocieerde virale vector van serotype 8 (scAAV8) werd gebruikt voor langdurige
transductie van de muizenlever met shApoB en miApoB.
In een vergelijkend onderzoek was ApoB-expressie aanzienlijk gereduceerd in muizenlevers die getransduceerd
zijn met AAV-shApoB en AAV-miApoB. Expressie van de AAV-shApoB en AAV-miApoB resulteerde in afbraak
van 90% van de ApoB-proteïne, samen met een afname van 80% van cholesterol in muizenplasma gedurende
de eerste 6 weken. Echter, na 6 weken begon het remmende effect van AAV-shApoB uit te werken, terwijl AAVmiApoB
een stabieler remmend profiel behield. ApoB en plasmacholesterol waren 27 weken na de injectie nog
steeds verminderd tot 50% van de basislijn. AMT hoopt met het lopende onderzoek het mechanisme te bloot te
leggen dat ten grondslag ligt aan de verschillen tussen de doeltreffendheid op de lange termijn van AAV-shApoB
en AAV-miApoB in muizenlevers met gebruik van verschillende AAV-doses. Het remmende effect op de lange
termijn van AAV-miApoB kan verband houden met de lagere toxiciteit en andere eigenschappen in vergelijking
met AAV-shApoB omdat expressie van miApoB specifiek beperkt is tot hepatocyten.
Ziekte van Huntington (HD)
Een bijzonder veelbelovende focus van AMT in de ontwikkeling van kunstmatige en cellulaire miRNAs is gericht
op verscheidene genen die betrokken zijn bij HD, een zeldzame en ongeneesbare neurodegeneratieve
aandoening die veroorzaakt wordt door poly-CAG-uitbreiding in het Huntington-gen (Htt). Initiële studies richten
zich op het optimaliseren van de remmende RNA-moleculen om de hoogste allelspecificiteit en effectiviteit tegen
het gemuteerde Htt-gen te bereiken. Indien de voorlopige resultaten bevestigd worden door de proof-ofconceptdata,
dan is het HD-programma een uitstekende kandidaat om te ontwikkelen met een partner.
Over Amsterdam Molecular Therapeutics
AMT is een wereldleider op het gebied van de ontwikkeling van therapieën die gebaseerd zijn op menselijke
genen. Het hoofdproduct van het bedrijf, Glybera®, een gentherapie voor de behandeling van lipoproteïnelipasedeficiëntie
(LPLD), wordt momenteel gekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Indien dit wordt
goedgekeurd zal Glybera het eerste product voor gentherapie zijn dat in Europa op de markt gebracht wordt.
AMT heeft ook een productassortiment van verscheidene producten voor gentherapie voor hemofilie B,
Duchenne spierdystrofie, acute intermitterende porfyrie en de ziekte van Parkinson. Met het gebruik van adenogeassocieerde
virale (AAV) afgeleide vectoren als gekozen transportmiddel voor therapeutische genen kon het
bedrijf het eerste stabiele en schaalbare AAV-productieplatform van de wereld ontwerpen en valideren. Dit
gepatenteerde platform kan toegepast worden op een groot aantal zeldzame (wees)ziekten die veroorzaakt
worden door één verkeerd functionerend gen en het stelt AMT in staat door te gaan met de strategie om zich te
richten op deze sector van de industrie. AMT is opgericht in 1998 en gevestigd in Amsterdam. Meer informatie
kan gevonden worden op www.amtbiopharma.com.
Voor meer informatie:
Jörn Aldag Mike Sinclair
CEO Partner
AMT Halsin Partners
Tel : +31 20 566 7394 Tel : +44 20 7318 2955
j.aldag@amtbiopharma.com msinclair@halsin.com
Bepaalde verklaringen in dit persbericht zijn “vooruitziende verklaringen” met inbegrip van de verklaringen die
refereren aan plannen van het bestuur en verwachtingen voor toekomstige operaties, vooruitzichten en financiële
voorwaarden. Woorden zoals “strategie,” “verwacht,” “plant,” “anticipeert,” gelooft,” “zal,” “blijft,” “schat,” “bedoelt,”
“projecten,” “doelstellingen,” “doelen” en andere woorden met soortgelijke betekenis zijn bedoeld om deze
vooruitziende verklaringen aan te duiden. Zulke verklaringen zijn uitsluitend gebaseerd op de huidige
verwachtingen van het bestuur van AMT. Er moet geen overmatig vertrouwen gehecht worden aan deze
verklaringen, omdat deze van nature onderhevig zijn aan bekende en onbekende risico’s en zij kunnen beïnvloed
worden door factoren die buiten de macht van AMT vallen. Werkelijke resultaten kunnen wezenlijk verschillen
van huidige verwachtingen als gevolg van een aantal factoren en onzekerheden die de aangelegenheden van
AMT beïnvloeden. AMT verwerpt uitdrukkelijk enige intentie of verplichting om enige vooruitziende verklaringen
hierin bij te werken, behalve zoals wettelijk vereist.

boldie 23 mei 2011 08:49

postieve wat ik eruit haal is, kan leiden tot nieuwe partner

ohoh 23 mei 2011 08:52

AMSTERDAM (Dow Jones)--Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT.AE) heeft goede testresultaten geboekt in een onderzoek naar de rol van adeno-geassocieerde virale (aav) vectoren voor het doeltreffend afleveren van korte en micro-RNA om ziektes door toepassing van RNA te remmen, kondigt de ontwikkelaar van gentherapie maandag voorbeurs aan.

Volgens onderzoeker Harald Petry van AMT worden gentherapieen gebaseerd op RNA-interferentie beschouwd als veelbelovend maar was doeltreffende aflevering tot nu toe problematisch. AMT stelt dat hun onderzoek van belang is voor verschillende therapeutische gebieden, waaronder hypercholesterolemie en verwante cardiovasculaire aandoeningen.

"Onze resultaten vertonen een robuuste afbraak op de lange termijn van ApoB door aav-afgeleverde miApoB in de lever van muizen en bieden dus een uitstekend perspectief voor de ontwikkeling van gentherapie op basis van RNAi", stelt Petry, hoofd van de onderzoeksafdeling van AMT. ApoB staat voor apolipoproteine B en is een hoofdcomponent van lage-dichtheid-lipoproteine cholesterol (LDL-C).

Behalve voor de genoemde hart-en-vaat-aandoeningen wordt met in vivo studies snelle vooruitgang geboekt in de ziekte van Huntington (HD). Bevestiging van de voorlopige resultaten door proof-of-conceptdata zou ontwikkeling van een programma mogelijk maken voor de bestrijding van de ziekte van Huntington samen met een partner. "Wij verwachten eind 2011 de proof-of-conceptgegevens in diermodellen voor deze indicatie," voegt dr. Petry daaraan toe.

flosz 23 mei 2011 11:17

quote:
boldie schreef:
postieve wat ik eruit haal is, kan leiden tot nieuwe partner

www.huntingtonsdance.org/index.html

5 Posts

Aantal posts per pagina: 20 50 100 | Omhoog ↑

Meedoen aan de discussie?

Word nu gratis lid of log in met uw e-mailadres en wachtwoord.

Direct naar Forum

Markt vandaag

AEX 947,06 -1,48 -0,16% 18 feb


Germany40^	22.878,00	+0,15%
BEL 20	4.414,04	+0,27%
Europe50^	5.535,04	+0,02%
US30^	44.546,10	0,00%
Nasd100^	22.165,40	0,00%
US500^	6.127,85	0,00%
Japan225^	39.318,90	0,00%
Gold spot	2.927,84	-0,25%
EUR/USD	1,0450	0,00%
WTI	71,70	0,00%