Over CDZ173 (leniolisib)
CDZ173 (leniolisib) is een (klein molecuul) remmer van de delta-isovorm van de katalytische sub eenheid van 110 kD van klasse IA PI3K met immunomodulerende en mogelijk anti-neoplastische activiteiten. CDZ173 remt de productie van fosfatidylinositol-3-4-5-trisphosphaat (PIP3). PIP3 dient als een belangrijke cellulaire boodschapper die specifiek Akt activeert (via PDK1) en reguleert een veelvoud van celfuncties zoals proliferatie, differentiatie, cytokineproductie, celoverleving, angiogenese en metabolisme. In tegenstelling tot PI3Ka en PI3Kß die alom tot expressie worden gebracht, worden PI3K? en PI3Ky voornamelijk tot expressie gebracht in cellen die van hematopoietische oorsprong zijn. De centrale rol van PI3K? bij het reguleren van talloze functies van cellen van het adaptieve immuunsysteem (B-cellen en in mindere mate T-cellen), evenals het aangeboren immuunsysteem (neutrofielen, mestcellen en macrofagen) geeft sterke aanwijzingen dat PI3K? een geldig en potentieel effectief therapeutisch target is voor behandeling van verschillende immuunziekten.
CDZ173 wordt onderzocht in een klinische fase II/III registratiestudie, waarvoor momenteel patiënten worden gerekruteerd in klinische centra in de VS en Europa. Tot op heden heeft CDZ173 bewezen veilig zijn en goed te worden verdragen door zowel gezonde proefpersonen als ook door APDS-patiënten tijdens de Fase I studie, evenals in de lopende open-label extensie-studie.
Over het Geactiveerd PI3K-delta-syndroom (APDS)
Het Geactiveerd PI3K-delta-syndroom (APDS) is een aandoening die het immuunsysteem aantast. Mensen met deze aandoening hebben vaak een laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie), met name B-cellen en T-cellen. Normaal herkennen deze cellen vreemde indringers, zoals virussen en bacteriën, en vallen ze deze indringers aan om infecties te voorkomen. Vanaf de kindertijd ontwikkelen mensen met APDS terugkerende infecties, vooral in de longen, sinussen en oren. Na verloop van tijd kunnen terugkerende infecties van de luchtwegen leiden tot een aandoening die bronchiectasie wordt genoemd, wat de doorgangen van de luchtpijp naar de longen (bronchiën) beschadigt en ademhalingsproblemen kan veroorzaken. Mensen met geactiveerd PI3K-delta-syndroom kunnen ook chronische actieve virale infecties hebben, meestal het Epstein-Barr-virus dan wel cytomegalovirus-infecties. APDS-patienten ontwikkelen ook vaak lymfomen en andere kankersoorten.
APDS is een primaire immuundeficiëntie veroorzaakt door een mutatie in het PIK3CD-gen die de activiteit van fosfoinositide-3-kinase delta verhoogt, een promotor van activiteit in het immuunsysteem. Een dergelijke mutatie, die de activiteit van een molecuul verhoogt in plaats van deze te onderdrukken, wordt een gain-of-function-mutatie genoemd. Als gevolg van deze overactiviteit kunnen de B- en T-cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons niet goed worden uitontwikkeld, wat betekent dat het lichaam van patiënten niet in staat is om ze in te zetten voor reactie op infecties, en met vroege celdood kan worden geconfronteerd. Het effect kan worden waargenomen in epitheelcellen en cellen van het zenuwstelsel, evenals in cellen die de celadhesie reguleren (zoals mucosacellen in de luchtwegen). Door selectief het enzym p110? te remmen, dat de gain-of-function mutatie veroorzaakt en daarmee APDS, richt CDZ173 zich specifiek op de oorzaak van APDS. Om deze reden wordt APDS soms “p110 delta activating mutation causing senescent T cells, lymphadenopathy and immunodeficiency”, of PASLI genoemd.
Een ander mogelijk kenmerk van geactiveerd PI3K-delta-syndroom is abnormale klontering van witte bloedcellen. Dit kan leiden tot vergrote lymfeklieren (lymfadenopathie), dan wel tot ophoping van de witte bloedcellen en daarmee vaste massa's (nodulaire lymfoïde hyperplasie) vormen, meestal in de vochtige binnenzijden van de luchtwegen of darmen. Hoewel lymfadenopathie en nodulaire lymfoïde hyperplasie goedaardig zijn, verhoogt geactiveerd PI3K-delta-syndroom ook het risico op het ontwikkelen van een vorm van kanker die B-cellymfoom wordt genoemd.